在新政策環(huán)境及其產(chǎn)生的連鎖效應(yīng)下，原料藥企的全面升級(jí)迫在眉睫。

2017年11月30日，原CFDA關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（2017年第146號(hào)），要求有關(guān)企業(yè)或者單位可通過(guò)登記平臺(tái)按公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號(hào)，待關(guān)聯(lián)藥品制劑提出注冊(cè)申請(qǐng)后一并審評(píng)。公告發(fā)布前已獲得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥、藥用輔料和藥包材相關(guān)登記要求，將在登記平臺(tái)建立后另行通知。

在登記平臺(tái)建立的過(guò)渡期，藥審中心在門戶網(wǎng)站以表格方式對(duì)社會(huì)公示“原料藥登記數(shù)據(jù)”“藥用輔料登記數(shù)據(jù)”“藥包材登記數(shù)據(jù)”。以原料藥為例，原料藥登記資料主要內(nèi)容包括基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥的質(zhì)量控制、對(duì)照品、藥包材、穩(wěn)定性等。

同年12月4日，原CFDA辦公廳公開征求《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理辦法（征求意見稿）》意見（以下簡(jiǎn)稱“征求意見稿”）。這意味著原料藥、藥用輔料及藥包材（以下簡(jiǎn)稱“原輔包”）關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的序幕即將拉開。

上市許可持有人責(zé)任大

[趨勢(shì)] 制劑質(zhì)控從嚴(yán)，對(duì)原輔包企提出新要求

根據(jù)“征求意見稿”，藥品上市許可持有人承擔(dān)制劑質(zhì)量的主體責(zé)任，建立以制劑為核心、以原輔包為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。這就要求藥品制劑上市許可持有人建立的質(zhì)量管理體系能涵蓋制劑全生命周期的質(zhì)量管理，對(duì)制劑所用的原輔包質(zhì)量能夠有效追溯，文件管理中必須要明晰原輔包來(lái)源、批次、生產(chǎn)、質(zhì)控和變更情況。

藥品制劑上市許可持有人需要和原輔包企業(yè)一同簽署“原輔包企業(yè)保證持續(xù)穩(wěn)定地供應(yīng)符合制劑質(zhì)量的原輔包產(chǎn)品的長(zhǎng)期供貨/質(zhì)量保證協(xié)議”，原輔包企業(yè)提交必要信息以便評(píng)估和控制由原輔包引入制劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。藥品制劑與原輔包不是同一申請(qǐng)人的，藥品制劑申請(qǐng)人的申報(bào)資料還要提供原輔包上市許可持有人或者企業(yè)的授權(quán)使用書，這要求藥品制劑上市許可持有人在原輔包的關(guān)聯(lián)合同中要有相關(guān)訴求。

藥品上市許可持有人還要對(duì)原輔包開展供應(yīng)商審計(jì)，從制劑全生命周期的質(zhì)量管理新理念出發(fā)，審計(jì)將要在研發(fā)階段前啟動(dòng)。審計(jì)的內(nèi)容一般包括現(xiàn)場(chǎng)GMP考核、工廠廠商資質(zhì)審核和質(zhì)量體系文件審核、產(chǎn)品注冊(cè)文件和年度報(bào)告。值得關(guān)注的是，研發(fā)階段一些輔料所需的供應(yīng)量比較低，輔料供應(yīng)商未必愿意接受審計(jì)；此外，如果原輔包企業(yè)覺(jué)得藥品上市許可持有人有盜取資料的風(fēng)險(xiǎn)，也有可能會(huì)拒絕合作。

隨著一致性評(píng)價(jià)法規(guī)對(duì)制劑的體外溶出速率、生物利用度和穩(wěn)定性要求不斷提高，粒徑大小若是影響溶出度、溶解度、生物利用度，制劑生產(chǎn)、穩(wěn)定性、含量均勻度，以及產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素，通常都要制定粒徑限度要求。在這種情況下，國(guó)內(nèi)的制劑企業(yè)通常選擇將壓力往上游傳遞，要求原料藥生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)粒徑控制，特別是直接混合原輔料壓片工藝制劑對(duì)應(yīng)的原料藥，以往的過(guò)篩控制已不能滿足制劑生產(chǎn)企業(yè)的需求。